Le vol 627 a atteri à l’aéroport de Boston. L’équipage et tous les passagers sont morts d’un mal étrange. Les agents du FBI,
Olivia Dunham et
John Scott, partenaires et amants, sont appelés pour mener l’enquête.
Elle leur est confiée par leur supérieur
Philip Broyles.
A la recherche du principal suspect,
John Scott frôle la mort et contracte la même maladie qui a tué les passagers de l’avion. Pour sauver son partenaire, le seul espoir d’
Olivia est de se faire aider par le Professeur
Walter Bishop, scientifique interné dans une institution spécialisée depuis dix-sept ans. Son fils
Peter est le seul habilité à l’en faire sortir,
Olivia va donc jusqu’en Irak pour le retrouver et le convaincre de l’aider.
Fraîchement installé dans son nouveau laboratoire à Harvard,
Walter propose à
Olivia une étrange expérience pour explorer la conscience de
John Scott, plongé dans le coma depuis son accident. Si celle-ci réussit et sauve
John,
Olivia découvre qu'il est lui-même impliqué dans l’affaire de l’avion, de même qu’une grande multinationale
Massive Dynamic.
L’enquête et les révélations de
Philip Broyles font apparaître que le vol 627 n’est qu’une pièce d’un puzzle gigantesque : le dessein. L’équipe des
Bishop père et fils dirigé par
Olivia est donc embauchée par le FBI pour continuer les investigations sur cette mystérieuse conspiration.